Su debut se produjo el 9 de febrero de 2005, en Almería. Se disputaba un partido de clasificación para el Mundial de Alemania 2006, cuyo resultado fue España 5:0 San Marino. En el primer partido de España en el Mundial de Alemania 2006 contra Ucrania, Villa marcó dos goles. El primero en un libre directo, y el segundo de penalti (que fue el primero en señalarse en dicho torneo). En octavos de final marcó, de nuevo de penalti, esta vez ante Francia, equipo que apeó de la competición a los españoles.
Jugando con España, se convirtió en máximo goleador de la Eurocopa 2008 con un total de 4 goles. El día 10 de junio de 2008, en el partido de debut de la selección española contra la selección rusa, Villa hizo un hat-trick. El resultado final fue 4:1 a favor de España. En el segundo partido de España, jugado el 14 de junio contra Suecia, Villa marcó el gol de la victoria por 2-1 en el último minuto del partido y mete a España en cuartos de final como 1ª de grupo. En cuartos de final contra Italia marcó el primer penal de la serie de penaltis, en la victoria de España 4-2, tras terminar el partido 0-0 en tiempo regular. En la Semifinal contra Rusia salió lesionado cuando cobro un tiro libre, en la vicotria de España 3-0, la lesión una microrrotura fibrilar le impidió jugar la final, donde España consiguió su segundo campeonato Europeo de la UEFA, al derrotar a Alemania 1-0.
Este jugador este año ha sido campeón junto a sus compañeros de la Selección española de futbol del MUNDIAL DE SUDAFRICA del 2010
